Mỹ Lệ sinh ra tại Quảng Bình, là con gái của nhạc sĩ Hoàng Sông Hương. Gia đình có truyền thống nghệ thuật nên Mỹ Lệ từ bé đã được học đàn, hát và sớm phát triển tài năng. 15 tuổi, Mỹ Lệ đã tham gia ca hát chuyên nghiệp và cô giành được nhiều giải thưởng uy tín.
Tên tuổi của cô được gắn với những hits như: Và cơn mưa tới, Cho nhau một nụ cười, Kẻ rong chơi cuối thế kỷ, Vầng trăng đêm trôi... Mỹ Lệ được khán giả trẻ thời điểm những năm đầu 2000 yêu mến. Sau đó, cô lấy chồng là một doanh nhân Việt kiều sinh sống tại Đức. Dù có gia đình, sinh con nhưng Mỹ Lệ vẫn xuất hiện trước công chúng. Tuy nhiên, từ năm 2013 đến nay, Mỹ Lệ dường như biến mất khỏi làng giải trí Việt.
Giải thích cho việc ít xuất hiện, nữ ca sỹ tiết lộ trong một bài phỏng vấn rằng, thời gian qua tập trung hết sức cho công việc kinh doanh nên cần sự kín tiếng, có phần sao nhãng sân khấu ca nhạc. Dù lấy chồng giàu có nhưng Mỹ Lệ cũng rất tự lập khi kinh doanh thời trang.
Bên cạnh đó, Mỹ Lệ cũng cảm thấy "showbiz hiện tại thực sự trông thì rất nở rộ, được truyền thông quan tâm, đánh bóng nhưng lại quá bát nháo. Âm nhạc hiện tại có gì đó “ăn xổi ở thì”, nhanh, “fast food” chứ không để lại nhiều dư vị như ngày xưa.
Khán giả cũng không còn quan tâm đến chuyên môn âm nhạc của người nghệ sĩ mà chỉ chú ý đến những vấn đề “râu ria” xung quanh như scandal, khoe mẽ của cải, sự giàu có.
Các sản phẩm không còn đủ khả năng để tạo nên độ hot cho người nghệ sĩ như trước, những bài hát hay album được ra mắt dường như không còn hấp dẫn. Chính điều đó khiến tôi cảm thấy không còn tha thiết để tiếp tục theo đuổi âm nhạc”, Mỹ Lệ chia sẻ.
Thời gian gần đây, Mỹ Lệ thường xuyên cập nhật hình ảnh cuộc sống của gia đình và biệt thự tại Đức. Cô viết: "Mình phải lòng ngôi nhà này không phải vì bên trong căn nhà mà vì khu vườn quá thanh bình, yên tĩnh ,đáng yêu không một góc “chết".
Một điều làm mình ngạc nhiên ngoài sức tưởng tượng nữa là mặc dù bỏ không nhà gần 7 tháng trời và hàng xóm đang xây dựng gần xong phần móng, công trình ngổn ngang ngay kề bên cạnh mà khi mở khoá bước chân vào, nhà vẫn sạch sẽ, thơm tho, hầu như chả thấy bụi gì mấy".
Ngoài ra, cô sở hữu nhiều xe hơi có giá trị. Một trong những chiếc xe ấy là chiếc Lexus mui trần màu đỏ có giá hơn 3 tỷ đồng mà chồng mua tặng trong dịp sinh nhật.
Bên cạnh đó, trên trang cá nhân, cô cũng khoe hình ảnh hai con gái xinh xắn lớn phổng phao được đặt tên ở nhà là Misa (sinh năm 2005) và Misu (sinh năm 2006).
Từ khi còn nhỏ, Misa và em gái đã được bố mẹ chăm sóc, đầu tư cả "núi tiền" để cho theo học trường quốc tế với nhiều hoạt động và kỹ năng. Hai bé được học tới 6 thứ tiếng và còn biết chơi đàn piano, múa ballet thành thạo. Ngoài ra vợ chồng ca sĩ Mỹ Lệ còn xây phòng công chúa cho hai con trong biệt thự rộng hàng nghìn m2, học 6 thứ tiếng ở trường quốc tế với chi phí gần 300 triệu đồng/năm.
Cuộc sống của cặp đôi ngay từ lúc còn nhỏ, đã được bố mẹ cho đi du lịch nước ngoài khá nhiều. Cô bé từng đặt chân tới Thụy Sĩ, Hà Lan, Đức, Bỉ… và nhiều nước châu Âu khác.
Trong khi con gái lớn của Mỹ Lệ có vẻ đẹp nữ tính, dịu dàng còn con gái út lại rất cá tính và hiện đại. Được biết từ nhỏ Misa, Misu đã bộc lộ năng khiếu nhưng Mỹ Lệ không muốn hai con đi theo con đường nghệ thuật. Dù nghĩ con mình đủ tố chất nhưng nữ ca sĩ không muốn hai bé đi theo con đường của nhiều sao nhí trước đó "sớm nở lại chóng tàn".