Nguyễn Thị Lộ, sinh ra tại làng Hải Hồ, nay được biết đến với tên gọi làng Hải Triều hay làng Hới, thuộc tổng Thanh Triều, huyện Ngự Thiên, phủ Long Hưng (hiện là xã Tân Lễ, huyện Hưng Hà, tỉnh Thái Bình), là một người phụ nữ có nhiều tài năng. Cha bà, Nguyễn Mỗ, là một thầy thuốc. Nhờ vào sự thông minh và lòng ham học, bà đã sớm tiếp thu tri thức qua các sách vở và có khả năng làm thơ. Ngoài ra, bà còn được biết đến như một người con gái xinh đẹp.
Khi cha bà mất do bị quân Minh sát hại, Nguyễn Thị Lộ đã cùng mẹ gồng gánh nuôi dạy các em. Trong một chuyến lên Thăng Long để bán chiếu, sản phẩm nổi tiếng của quê hương mình, bà đã tình cờ gặp gỡ Nguyễn Trãi. Ấn tượng trước vẻ đẹp và tài năng của cô gái, Nguyễn Trãi đã sáng tác vài câu thơ để trêu ghẹo. Khi nhận thấy sự ứng đối linh hoạt và tự tin từ Nguyễn Thị Lộ, ông càng thêm cảm mến. Cuối cùng, ông đã tìm hiểu về gia đình bà và quyết định xin cưới nàng làm thiếp.
Năm 1433, khi vua Lê Thái Tổ qua đời, thái tử Nguyên Long lên ngôi, trở thành vua Lê Thái Tông. Được biết đến với tài năng và danh tiếng, Nguyễn Thị Lộ được triều đình mời vào cung để dạy dỗ cung nữ. Theo sử thần Phan Huy Chú ghi nhận, lúc Nguyễn Trãi đảm nhận các công việc quan trọng, Nguyễn Thị Lộ đã tham gia chuẩn bị các chiếu thư, và Lê Thái Tông đã mời bà làm Lễ nghi học sĩ.
Với vai trò này, bà đã hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ và nhận được sự đánh giá cao từ sử thần nhà Lê, Vũ Quỳnh, khi ông ghi nhận Nguyễn Thị Lộ đã có ảnh hưởng lớn đến vua, khuyến khích ông chăm chỉ học hành và cung cấp nhiều ý tưởng để cải cách đất nước.
Theo các tài liệu lịch sử, Nguyễn Thị Lộ được vua Lê Thái Tông đặc biệt tin cậy và thường xuyên thảo luận cùng bà. Vào ngày 4 tháng 8 âm lịch năm Nhâm Tuất (27 tháng 7 năm 1442), khi vua Thái Tông thực hiện cuộc tuần du tại miền Đông và ghé thăm thành Chí Linh, Nguyễn Trãi đã tiếp đón nhà vua tại chùa Côn Sơn, nơi gắn bó với ông.
Trên đường về Thăng Long, vào cùng ngày, vua và đoàn tùy tùng có mặt tại Lệ Chi Viên (Gia Bình, Bắc Ninh), trong đó có Nguyễn Thị Lộ. Theo sử sách, đêm đó, vua đã qua đời sau khi thức cùng bà, dẫn đến những nghi vấn về cái chết đột ngột của ông. Ngay sau đó, bà Lộ bị triều đình, đứng đầu là Hoàng hậu Nguyễn Thị Anh, bắt giam và tra khảo. Bị cáo buộc là đồng mưu giết vua, Nguyễn Trãi bị xử án tru di tam tộc.
Nguyên nhân cái chết của vua Lê Thái Tông cho đến nay vẫn còn gây tranh cãi. Một số thuyết cho rằng vua qua đời vì bệnh tật, trong khi một số khác cho rằng Hoàng hậu Nguyễn Thị Anh đã âm thầm gây ra cái chết của vua và đổ tội cho Nguyễn Trãi. Tuy nhiên, trong bối cảnh ấy, có thể thấy Nguyễn Thị Lộ và người hầu cận là những nhân chứng duy nhất, điều này vô hình trung khiến bà gặp hiểm nguy. Theo ghi chép của Nguyễn Cẩm Xuyên, do không chịu nổi sự tra tấn, bà đã phải khuất phục và cung cấp thông tin dẫn đến cái án khắc nghiệt: bà bị nhốt vào cũi sắt và dìm xuống sông.
Sử thần Ngô Sĩ Liên cũng bình luận về vụ án này rằng: “Nguyễn Thị Lộ chỉ là một người phụ nữ, nhưng nhan sắc và tình cảm của Lê Thái Tông đã khiến cả ba họ Nguyễn Trãi phải chịu tội không đáng có.” Hơn 20 năm sau, vua Lê Thánh Tông đã quyết định minh oan cho Nguyễn Trãi. Nhân dịp này, dân làng đã lập miếu thờ Nguyễn Thị Lộ, hiện đang tọa lạc tại thôn Khuyến Lương, phường Trần Phú, quận Hoàng Mai, Hà Nội.