Là con gái trong một gia đình 4 đời nghệ thuật rồi có cả bố và mẹ đều hoạt động nghệ thuật, Lê Khanh đến với sân khấu từ rất sớm. Lớn lên trong cái nôi nghệ thuật, từ nhỏ, cuộc sống của Lê Khanh đã “chạm” với nghệ thuật. Cô diễn từ khi mới 7 tuổi. Sau khi tốt nghiệp trường Sân khấu Điện ảnh với kết quả học tập xuất sắc, Lê Khanh được đặc cách không qua thực tập mà thành biên chế trong nhà hát.
Lê Khanh không chỉ diễn xuất giỏi mà còn có vẻ đẹp kiêu sa đài các nghiêng nước nghiêng thành. Chị gắn bó với hàng trăm vai diễn từ sân khấu kịch đến phim truyền hình, điện ảnh. Lê Khanh được xem như biểu tượng sống của sân khấu kịch Việt Nam. Cô từng được phong NSUT trước niên hạn. Sau đó được phong NSND khi mới sang tuổi 38, trẻ nhất so với các NSND khác khi được nhận danh hiệu này.
Nghệ sĩ Lê Khanh có chồng là đạo diễn nhà quay phim Phạm Việt Thanh. Cả hai đã trải qua những năm tháng vất vả cùng nhau. Lê Khanh và chồng là một cặp đôi đẹp mỗi khi xuất hiện cùng nhau. Là một người yêu nghề, say mê với nghề, từng coi sân khấu là thánh đường nhưng Lê Khanh cũng từng trải qua bi kịch, đau buồn phía sau ánh hào quang sân khấu.
NSND Lê Khanh từng kể: "Trong cuộc đời tôi có những giọt nước mắt ám ảnh và day dứt vô cùng. Đó là nỗi day dứt về nghệ thuật và cuộc đời, về vinh quang và sự trả giá cho vinh quang đó. Tới tận bây giờ, tôi vẫn không biết nỗi ám ảnh ấy còn hay đã hết trong cuộc đời mình. Tôi không bao giờ trả lời được điều này".
Theo đó năm ấy Lê Khanh mang thai con thứ hai đúng thời điểm nhận vai trong vở kịch Bến bờ xa lắc. Nhưng đến ngày tổng duyệt, cô phát hiện mình bị động thai nên băn khoăn không biết nên thế nào. Khi bác sĩ bảo cứ yên tâm vì có thuốc giữ thai thì cô yên tâm lên sân khấu. Đêm tổng duyệt thành công nhưng Lê Khanh sau đó phải vào viện. Đến ngày thứ 6, bác sĩ thông báo một tin đau xót, cô đã bị sảy thai. Trước nỗi đau ấy, Lê Khanh không khóc nổi nữa. Cô ân hận vì biết con mình nguy hiểm nhưng vẫn lên sân khấu, cô ái ngại với đồng nghiệp tập thể, không biết họ nghĩ thế nào. Đặc biệt khi đối diện với chồng, cô nói: "Tôi nhìn vào mắt chồng giống như tội đồ. Đó chính là sự day dứt lớn nhất mà cả cuộc đời tôi không bao giờ tha thứ cho mình được. Có những giọt nước mắt khủng khiếp tới mức không thể nào chảy trên má được như tôi đã từng trải qua".
Trải qua nhiều năm tháng gắn bó với nghề, ở tuổi 60, Lê Khanh là một trong những diên viên gắn bó với nghề đặc biệt nhất. Ở tuổi này cô vẫn thường xuyên xuất hiện trên các bộ phim và chương trình truyền hình với nhiều thế hệ trẻ, với các vai diễn đa dạng màu sắc. Cô và đạo diễn Việt Thanh hiện có 2 người con và cuộc sống hôn nhân viên mãn hạnh phúc.
